Nato a Seminara, a Costantinopoli venne promosso Archimandrita. Conquistatosi i favori dell'Imperatore, fu inviato da Andronico in missione diplomatica per tentare di conciliare l'unione fra la Chiesa d'Oriente e quella Romana. Scrisse testi di filosofia e teologia sia in greco che in latino, tra gli altri ricordiamo: l'Etica secondo gli storici, due opere di astronomia e una di acustica e musica. Si interessò di matematica compiendo una glossa al libro di Euclide. Impartì lezioni di greco al Boccaccio che di lui scrisse: "Calabrese, piccolo di statura, ma grandissimo di sapere, talchè si portava seco attestati d'imperatori e principi e di più uomini dotti, che affermavano non solo ai loro tempi ma ancora da più secoli addietro non essere stato alcun altro fornito di tanta cultura".
Barlaam fu anche Maestro e amico del Petrarca. Il grande umanista toscano, quando il monaco era a Firenze, disse:
"La Calabria ai nostri tempi ebbe uomini versati nella lingua greca. Fra costoro ebbi due amici intimi, il monaco Barlaam e Leone (Pilato), ossia Leonzio. Il primo era stato mio maestro".
Barlaam II viene considerato dagli storici figura di primissimo piano, esponente di rilievo di quella cultura sobria ma solenne dei chiostri.